จุดเปลี่ยนมาถึงในช่วงประมาณ ปี พ.ศ. ๒๕๐๕   เมื่อ ถนอม อัครเศรณี อดีตนักแสดงและนักตอบปัญหาหัวใจทางหน้าหนังสือพิมพ์ชื่อดัง นามปากกาว่า  "ศิราณี"  ซึ่งเป็นอาแท้ ๆ ของพิศาล  ได้นำพาเขาให้เข้ามาสอบอ่านข่าวทางวิทยุที่สำนักข่าวสารอเมริกัน (USIS)  พิศาลจึงเริ่มผันตัวจากนักกีฬามาเป็นสู่วงการวิทยุอย่างเต็มตัว ในเวลาเพียงไม่นาน  เขากลายเป็นทั้งผู้ประกาศข่าว นักจัดรายการ นักพากย์สารคดี รวมทั้งเล่นละครวิทยุอีกหลายสิบเรื่อง ทั้งที่สถานีวิทยุ ททท. และสถานีโทรทัศน์ช่อง ๔ บางขุนพรหม 

 

ในระหว่างที่ได้แสดงความสามารถทางการใช้เสียงอย่างเต็มที่อยู่นี้เอง  พิศาลก็ได้รับการชักชวนจาก ชาญยุทธ สระแก้ว นักเขียนบทละครเพลงทางโทรทัศน์ ให้มาเล่นละครโทรทัศน์เรื่อง "อัมพิกาเทวี"  โดยได้รับบทเป็นขุนศึก ซึ่งความยากของละครร้องในยุคนั้น คือนักแสดงต้องแสดงสดออกจอโทรทัศน์ร่วมครึ่งชั่วโมง โดยดาราใหม่อย่างพิศาล ต้องจำทั้งคำพูดและเนื้อเพลง ซึ่งแม้จะเกิดอาการสั่นเพราะความตื่นเต้น แต่เขากลับได้รับคำชมจากหลายต่อหลายคน  ว่าสามารถแสดงอารมณ์ออกมาให้ได้อย่างดีเยี่ยม  ซึ่งนับเป็นการปรากฏตัวต่อสาธารณชนครั้งแรกในฐานะนักแสดงได้อย่างสวยงาม

 

นับตั้งแต่นั้น พิศาลก็เริ่มเป็นที่รู้จักในบทบาทนักแสดงละครโทรทัศน์  กระทั่งช่วงต้นทศวรรษที่ ๒๕๑๐ จึงเริ่มมีผลงานการแสดงภาพยนตร์ อย่าง สายเลือดเดียวกัน (๒๕๑๒)  เรือมนุษย์ (๒๕๑๓)  แต่ส่วนใหญ่แล้ว เขายังคงปรากฏตัวอยู่ในจอแก้วเป็นหลัก สาเหตุหนึ่งเป็นเพราะในช่วงเวลานี้เขาได้เข้ามาทำงานที่สถานีวิทยุโทรทัศน์ไทยทีวีสีช่อง ๓  โดยนอกจากการเป็นดาราระดับพระเอกแล้ว ยังได้แสดงความสามารถทั้งด้านการเขียนบทและกำกับการแสดงอีกด้วย  ซึ่งในช่วงปลายทศวรรษนี้ พิศาลได้เริ่มมีโอกาสกำกับภาพยนตร์เป็นเรื่องแรกคือ วิวาห์เงินผ่อน ออกฉายในปี พ.ศ. ๒๕๑๘ 

 

ช่วงเวลาที่แท้จริงของ พิศาล อัครเศรณี ในโลกภาพยนตร์ไทยนั้น เกิดขึ้นในทศวรรษถัดมา เมื่อเขามีผลงานการแสดงภาพยนตร์ออกมามากมายกว่าสามสิบเรื่อง  ในช่วงระหว่างปี พ.ศ. ๒๕๒๑ - ๒๕๓๐ เริ่มต้นจากการรับบทนำในภาพยนตร์รักโรแมนติกเรื่อง รักเอย ของ ม.จ.ทิพยฉัตร ฉัตรชัย ออกฉายในปี พ.ศ. ๒๕๒๑ ซึ่งสร้างความประทับใจให้แก่ผู้ชมในเวลานั้น 

 

แต่บทบาทที่กลายเป็นภาพแทนของพิศาล อัครเศรณี สำหรับแฟนหนังไทยนั้น  คือ บทพระเอกที่แสนโหดร้าย กักขฬะ และมักปะทะคารมกับนางเอกด้วยวาจาดุเดือด  รวมทั้งชอบโต้ตอบการตบตีของนางเอกด้วยการจูบหรือการแสดงความรักจนทำให้นางเอกใจอ่อนเสมอ ทำให้เขาได้รับฉายาว่าพระเอกตบจูบ หรือ พระเอกซาดิสม์ อย่างเช่นในเรื่อง มนต์รักอสูร (๒๕๒๑)  เลือดทมิฬ (๒๕๒๒) ไฟรักอสูร (๒๕๒๖) หัวใจเถื่อน (๒๕๒๘) อุ้งมือมาร (๒๕๒๙)  ฯลฯ ซึ่งเป็นบุคลิกแบบพิเศษที่ทำให้เขาแตกต่างจากพระเอกโดยทั่วไปอย่างสิ้นเชิง  นอกจากนี้ในช่วงเวลาเดียวกัน เขายังขึ้นแท่นเป็นผู้กำกับภาพยนตร์อย่างเต็มตัว และมีผลงานออกมามากมายไม่ยิ่งหย่อนไปกว่าการเป็นนักแสดง โดยมักร่วมแสดงในภาพยนตร์ที่ตนเองกำกับอยู่บ่อยครั้ง 

 

ผลงานที่โดดเด่นเหล่านี้เกิดขึ้นจากการเอาจริงเอาจังในการทำงาน ของ พิศาล อัครเศรณี  ซึ่งได้รับการยอมรับโดยทั่วกันจากผู้คนในวงการ รวมทั้งเขาเองยังเคยได้รับรางวัลพระราชทานพระสุรัสวดี ในสาขาผู้กำกับภาพยนตร์ยอดเยี่ยม จากเรื่อง พิศวาสซาตาน (๒๕๒๙) และสาขานักแสดงประกอบชายยอดเยี่ยม จากเรื่อง พ่อปลาไหลแม่พังพอน (๒๕๓๑)   

 

หลังจากช่วงต้นทศวรรษที่ ๒๕๓๐  พิศาลเริ่มถอยห่างจากวงการภาพยนตร์ และกลับไปโดดเด่นทางจอแก้วเช่นเดิม   ผลงานภาพยนตร์หลังจากช่วงเวลานี้ของเขาจึงมีออกมาไม่มากนัก ปัจจุบัน ความสามารถในด้านวงการบันเทิงของเขาได้ถ่ายทอดมายังทายาทอย่าง  พิยดา อัครเศรณี  ลูกสาวผู้เป็นนักแสดงและพิธีกรที่มีชื่อเสียง รวมทั้ง อัครพล อัครเศรณี ลูกชายผู้เริ่มมีบทบาทในฐานะผู้กำกับการแสดง 

 

เมื่อวันเสาร์ที่ ๒๐ เมษายน ๒๕๕๖  หอภาพยนตร์ (องค์การมหาชน) ได้รับเกียรติอย่างสูงจาก  นักแสดงมากฝีมือท่านนี้ มาประทับรอยพิมพ์มือรอยพิมพ์เท้าเป็นดาวดวงที่ ๑๓๙ ที่ ลานดารา หน้าโรงภาพยนตร์ศรีศาลายา