เศรษฐา ศิระฉายา เกิดเมื่อวันที่ ๖ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๔๘๗ เริ่มก้าวเข้าสู่เส้นทางสายบันเทิง ตั้งแต่อายุประมาณ ๑๖ ปี ด้วยการเป็นคนขนเครื่องดนตรีในวงดนตรี ตามคำชักชวนของน้าชาย คือ สุรสิทธิ์ สัตยวงศ์ อดีตพระเอกภาพยนตร์ชื่อดังในช่วงหลังสงครามโลกครั้งที่ ๒
จากเด็กขนของ เศรษฐาได้ฝึกหัดทักษะด้านดนตรีแบบครูพักลักจำ จนสามารถก้าวขึ้นมาเป็นนักร้องตามสถานบันเทิงต่าง ๆ กระทั่งได้รวมตัวกับเพื่อน ๆ นักดนตรี ในชื่อวง ดิ อิมพอสซิเบิ้ล โดยเขารับบทบาทเป็นนักร้องนำ ปี พ.ศ. ๒๕๑๒ ดิ อิมพอสซิเบิ้ลสามารถคว้าถ้วยพระราชทานรางวัลชนะเลิศการประกวดวงสตริงคอมโบ ซึ่งจัดขึ้นเป็นครั้งแรก โดยสมาคมดนตรีแห่งประเทศไทยในพระบรมราชูปถัมภ์ ส่งผลให้เริ่มเป็นที่นิยม และเป็นจุดเปลี่ยนให้เศรษฐาได้เข้ามาสัมผัสโลกภาพยนตร์เป็นครั้งแรก เมื่อเขาและเพื่อน ๆ ได้รับการทาบทามจากเปี๊ยก โปสเตอร์ให้มาร่วมบรรเลงเพลงประกอบภาพยนตร์เรื่อง โทน (๒๕๑๓)
ดิ อิมพอสซิเบิ้ล ยังคงชนะเลิศการประกวดวงสตริงคอมโบอีก ๒ ครั้งติดต่อกันหลังจากนั้น และได้บรรเลงเพลงประกอบภาพยนตร์อีกหลายเรื่อง อาทิ ดวง (๒๕๑๔) สวนสน (๒๕๑๔) ระเริงชล (๒๕๑๕) ตัดเหลี่ยมเพชร (๒๕๑๘) ฯลฯ กลายเป็นวงที่มีชื่อเสียงโด่งดัง ปี พ.ศ. ๒๕๑๘ หลังกลับมาจากการไปทัวร์ที่ต่างประเทศ เศรษฐาก็ได้รับการชักชวนจาก จุรี โอศิริ ให้มาแสดงภาพยนตร์อย่างจริงจังครั้งแรกใน ฝ้ายแกมแพร (๒๕๑๘) และสามารถคว้ารางวัลพระสุรัสวดีสาขา นักแสดงสมทบชายยอดเยี่ยมมาครองได้ทันที
ปี พ.ศ. ๒๕๑๙ ดิ อิมพอสซิเบิ้ล ประกาศยุบวงอย่างเป็นทางการ เศรษฐาจึงก้าวเข้าสู่โลกมายาอย่างเต็มตัว มีบทบาทโดดเด่นทั้งการเป็นพิธีกรและนักแสดง กล่าวเฉพาะภาพยนตร์ เขานับเป็นดารายอดฝีมือคนหนึ่ง ซึ่งสามารถรับบทบาทได้หลากหลายไม่ว่าจะเป็นบทดี บทร้าย บทตลก ส่งผลให้มีผลงานออกมามากมายจวบจนปัจจุบัน เช่น แผลเก่า จำเลยรัก มนต์รักแม่น้ำมูล พ่อกระดิ่งทอง ยอดรักผู้กอง เลดี้ฝรั่งดอง เฮงได้ เฮงดี รักนี้ วิมานมะพร้าว บิ๊กบอย ฯลฯ โดยเรื่องที่โดดเด่นที่สุดเรื่องหนึ่งคือ ชื่นรัก (๒๕๒๒) ซึ่งเขาได้รับบทพระเอกประกบคู่กับ อรัญญา นามวงศ์ นางเอกชื่อดัง เป็นจุดเริ่มต้นของความสัมพันธ์ให้ทั้งคู่กลายเป็นคู่ชีวิตกันในเวลาต่อมา
ปี พ.ศ. ๒๕๕๔ เศรษฐา ศิระฉายา ได้รับการยกย่องเชิดชูเกียรติให้เป็นศิลปินแห่งชาติ ในสาขาศิลปะการแสดง เป็นเครื่องการันตีถึงผลงานคุณภาพ ตลอดระยะเวลากว่า ๔๐ ปี ที่ยืนหยัดอยู่บนเส้นทางสายนี้ และในวันที่ ๒๖ เมษายน ๒๕๕๗ ศิลปินแห่งชาติผู้นี้จะเดินทางมาที่หอภาพยนตร์ เพื่อประทับรอยมือรอยเท้า เป็นดาวดวงที่ ๑๕๐ บนลานดารา หน้าโรงภาพยนตร์ศรีศาลายา
